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真空冷冻干燥机设备的冻干技术要点

  【康沃真空网】1、物料系统的配方

  在药品和细胞冷冻干燥之前,必须加入一些保护剂和添加剂,以保证其冻干效果、保持药品的活性和细胞的存活。物料和保护剂、添加剂一起,组成了多组分的系统,我们称之为“物料系统”。保护剂和添加剂与物料之间是有相互作用的,因此对于不同的物料,应当采用不同种类和不同浓度的保护剂和添加剂。近年来在生物药品方面取得的每一重要进展,几乎都是和采用新的“鸡尾酒”式的物料系统的配方有关的。保护剂和添加剂的问题值得讨论。

  2、物料系统的物性的研究

  物料系统的物性,如凝固温度、相变热、玻璃化转变温度、玻璃化转变前后的热容量等,都会对冻结和干燥过程产生很大的影响。在干燥过程中,希望物料的升华速率高,就要求物料的空隙多、而又不致塌陷。这些也都是和物料系统的物性有关的。近年来又发现当物料系统经历过不同的“温度历史” (热历史),如在不同温度下“退火”(annealing)不同时间,会给物性带来明显的变化。

  对于物料系统物性的测量,差示扫描量热技术(Differential Scanning Calorimetry,DSC)是一种最有效的、被广泛认可的技术。

  3、冷却固化过程的选择及实现的技术

  对于物料系统的冷却固化过程,要解决两个问题,一个是冷却最终温度的确定;另一个是选择合适的降温程序。冷却固化过程的最终温度应当是完全固化温度,它应低于物料系统的共晶点温度,或玻璃化转化温度。冷却固化后的物料系统,实际上是既具有晶态,又具有玻璃态的的混合系统。为确定降温的最终温度,就要先测量物料系统的共晶点温度和玻璃化转化温度。

  对于合适降温程序的选择,就是希望活性药物、或细胞在冷却固化过程中不受损伤或少受损伤,这是细胞低温保存的基本问题。分析物料系统的冻结过程诸多现象、对细胞损伤及防治办法;讨论程序降温的理论和实施技术。

  4、升华干燥参数的确定

  升华干燥是在低温下对物料系统进行加热,使物料中被冻结成冰的“自由水”直接升华成水蒸气。在升华干燥过程中,可以控制的参数有:物料的温度、干燥室的真空度、升华干燥的持续时间等。

  关于物料的温度,一般认为必须低于物料系统的玻璃化转变温度,或共晶温度。升华干燥的温度的确定是十分重要的。如温度过高,会出现软化、塌陷等现象,造成冻干的失败;如温度过低,不仅给制冷系统提出了过高的要求,而且大为降低了升华过程的速率,费时又耗能。

  目前大多数的操作,都是在整个升华干燥过程中保持加热温度不变的。关于是否应当这样,有两种不同的观点。一种观点认为,在升华干燥阶段,随着水分的升华,物料系统的浓度会提高,物料系统的玻璃化转变温度也会提高,这意味着升华干燥阶段的加热过程的温度应当逐渐提高,而不要恒定在一个温度上。另一种观点认为,在升华干燥阶段,升华的只是“游离”在网状结构空隙中的自由水,不会对物料实体的玻璃化转变温度产生影响,因此升华干燥过程中加热温度仍应保持不变。实际上这两种情况都可能出现,是和冷却固化的情况有关的。

  一般说来,在升华干燥过程中真空度是维持不变的。但也可以采用循环压力法,即控制真空系统的压力在一定范围内上下波动,以期提高传热传质的效果,来加速干燥的过程。

  关于升华干燥持续时间的确定,也就是如何判断何时应该结束升华干燥阶段转入解吸干燥阶段。这是个十分重要的难题。

  5、干燥过程中动态参数的测量

  人们希望能够实时地精确测量干燥过程的物料的温度和含水量等数据。这些数据对于判断干燥过程的实际进程;判断升华干燥阶段是否结束;判断是否应当转入解吸干燥阶段;判断物料的含水量是否已达到要求,解吸干燥阶段是否应当结束等,都是十分重要的。

  分析在冻干过程中测量物料失重和物料含水量的办法,但是迄今还没有能够实时地测量物料含水量的成熟实用方法。

  关于如何实时地测量物料的温度,也是个重要的问题。测温元件的插入会影响物料的温度场,造成测温的误差;而移动的升华界面温度测量更是困难。研究冷冻干燥过程的动态参数的测量。

  6、冷冻干燥过程的数理模型

  分析升华干燥过程和解吸干燥过程的数理模型,以及它们的计算分析结果。这些结果和真正能用于确定干燥过程工艺参数的目标,还有很大的距离。其原因主要来自以下几个方面。

  首先,现有的数理模型是否能反映实际物料冷冻干燥过程的主要机理和本质。有一些关于冻干理论问题尚未解决。例如,实际上冷却固化后的物料,不是简单的冰块,而是既具有晶态,又具有玻璃态的、坚硬的网状结构;升华的仅是晶态的冰,还是也应当包括玻璃态的固化水。

  其次,在进行数理模型的分析时,冻结层和干燥层物料的物性的数据是极其缺乏的。特别是干燥层物料的热物理性质的数据几乎是空白。干燥层物料的结构参数,如孔隙度等,是和冻结过程、干燥过程均有着密切关系的。因此干燥层物料的热物理性质不仅与组分有关,而且更与冻结-干燥过程有着密切关系。这些数据是不可能根据其组分进行计算获得的。

  最后,迄今还没有能够实时地精确测量干燥过程的温度、升华界面位置、物料的含水量等参数的实验方法和实验数据,这使数理模型分析方法还得不到实验的比较,很难进行修正或验证。

  7、解吸干燥参数的确定

  包括如何确定解吸干燥的加热温度、解吸干燥的持续时间、以及解吸干燥终结时对物料剩余含水量要求等。

  8、冻干产品储藏条件的确定

  包括确定最终剩余含水量(RMF)、储存温度、储存时间等。对冻干产品的储藏条件以及稳定性的试验方法进行讨论。

  9、冷冻干燥过程的节时和节能

  由于冷冻干燥是在低温和真空的条件下对物料进行加热干燥的,所以必然是很费时和很耗能的。例如,对于药品和细胞的冷冻干燥,一般要几十个小时;而且加热温度越低,就越是费时、耗能。对于食品的冷冻干燥,可以将加热温度提得较高,但整个冷冻干燥过程一般也要几小时至十几个小时。因此如何改进工艺参数,缩短冷冻干燥过程的时间,对于提高生产效率,降低成本,减少能耗都是十分重要的。但是要改进工艺参数,又是和上述几个技术要点的研究密切相关的。

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